KLİNİK ARAŞTIRMALAR - 2

KLİNİK ARAŞTIRMALAR - 2

Write By: selmanadmin Published In: Araştırmalar Created Date: 2014-09-20 Hits: 4478 Comment: 0

Androgenetik alopesi tedavisinde plasental 5AR inhibitörlerinin etkinliğinin tespitine yönelik randomize,  çift-kör, plasebo-kontrollü bir deney, Evinal Ürünler Testi.

Peter Shishko, Pavel Kovalev, Alexander Dreval

KlinikAraştırma ve Geliştirme  1. MMA Moskova Rusya

Özet

Özgeçmiş

Androgenetikalopesi(AGA),duyarlı bireylerde androgene hassas saç foliküllerinin yapısal minyatürleşmesi ile karakterize edilir ve anatomik olarak saç derisinde belirli bir desende tanımlanır. Biyokimyasal olarak, bu rahatsızlığa katkıda bulunan faktörlerden biri, testosteronun (T) enzim5-alfaredüktaz(5AR) aracılığıyla dihidrotestosterona (DHT) endojen dönüşümüdür.

Bu metabolizma, selim prostatikhiperplasinin (BPH) başlaması ve ilerlemesinde de kilit noktadır.Ayrıca, AGA’nın,BPH tedavisinde kullanılan ilaçlara ve ajanlara tepki verdiği de görülmüştür. Özellikle, bazı botanik bileşiklerin BPH’ye karşı etkili olduğunun daha önce gösterilmiş olması da dikkate değerdir.Burada,bu botanik maddelerin AGA tedavisindeki yararlarını incelemek amacıyla yapılmış plasebo-kontrollü,çift-körilk araştırma örneğini rapor etmekteyiz.

Amaçlar

Bu araştırmanın amacı, plasentatürevi5ARinhibitörleri ve13-sitosterolü, AGA tedavisinde test etmektir.

Denekler

Araştırmanın denekleri, yaşları 23 ile 64 arasında değişen sağlıklı ve hafif-orta AGA’dan muzdarip erkeklerdir.

Sonuçlar

Bu pilot araştırmanın sonuçları, tedaviye oldukça olumlu bir tepkiyi göstermişlerdir.

Yürütmeden habersiz (blinded) araştırma ekibi, değerlendirme raporuna göre, aktif araştırma formülü uygulanan deneklerden %60’ı (6/10) son vizitede gelişme kaydetti şeklinde değerlendirme yapmıştır.

Kanaatler

Bu araştırma, ilk kez olarak, AGA’ya karşı plasental 5AR inhibitörlerin etkinliğini ortaya koymuştur ve artık daha geniş kapsamlı çalışmalar yapılabileceğini gösterir.

Giriş

Androgenetikalopesi(AGA), selimprostatikhiperplasi (BPH)ile bazı endokrinoljikyolakları paylaşır.Bazı plasentalbileşikler ve özellikle burada araştırılanlar, daha önce de, BPH ile ilişkili kilit metabolik süreçleri durdurabilme yeteneği sergilemişlerdir.Bu iki hastalığın paralel etiyolojisine dayanarak, bu pilot araştırmanın merkezi hipotezi, bu botanik maddelerin AGA tedavisinde sağladığı varsayılan yararını incelemektir.

Androgenetikalopesi(AGA), saç çizgisinin gerilemesi ve/veya kafa derisinde belirli bir desende saç dökülmesidir (Shapirovça2000).Hem erkekleri hem de kadınları etkileyen bu durum, mekanizmalar henüz tam olarak bilinmese de, birçok ve çoklu yolakların yer aldığı sanılan poligenik bir hastalık olarak kalıtım yoluyla geçer. Fakat bu durumun patogenezine katkıda bulunduğu ispatlanan bir faktör, bazı kafa derisi saç foliküllerinde, androgenikhormondihidrotestosteron,veyaDHT, etkilerine genetik olarak önceden tespit edilmiş bir hassasiyet içermektedir (Mowszowiczvça1993).DHT’nin,saç döngüsü gelişim, veya anagen, fazını kısaltarak foliküllerin minyatürleşmesine ve giderek daha zayıf saçlar üretmesine sebep olduğu düşünülür.

DHT(T’den indirgenerek) oluşumu, enzim5-alfaredüktazı(5AR) ile katalizlenir. Prostat bezinde ve hassas kafa derisi saç foliküllerinde androgeneduyarlı hücreler, steroidenzim5ARşifreleyen genleri ifade ederler.5AR, membrana bağlı bir enzim olup T’nin DHT’ye tersinmez dönüşümünü katalizler (Itamivça1994).İki izozimmevcuttur:tip1enzim,SRD5A1geni tarafından şifrelenmiştir,kromozom 5p15’e lokalize edilmiştir vetip2izozim,SRD5A2geni tarafından şifrelenmiştir,kromozom2p23’e lokalize edilmiştir (Morissettevça1996).İmmüno-lokalizasyonaraştırmaları, tip1enzimin, esas olarak, yeni doğan saç derisinde ve derisinde ve karaciğerde ifade edildiğini ve tip 2 izozim proteininin esas olarak jenital deride, karaciğerde ve prostatta ifade edildiğini göstermişlerdir(Negri-Cesivça1999). Prostat bezinde, T’nin 5AR aracılığıyla DHT’ye dönüşümü, kuvvetle BPH patogenezini düşündürmektedir.BPH ile ilişkili endokrin bozukluğu,AGA ile bağlantılı olana şaşırtıcı bir benzerlik göstermektedir.

BPH, yaşlandıkça bir dereceye kadar neredeyse tüm erkekleri etkiler ve idrarın dışarı akışının engellenmesi ve rahatsız edici semptomları yüzünden yaşam biçimini önemli ölçüde etkileyebilir.BPH, klinik olarak, prostatın periüretal bölgesinde meydana gelen büyük ayrık nodüllerle karakterize edilir.Bu nodüller, idrar yolunu daraltarak tam veya kısmi engel meydana getirebilirler.Yaşlanan prostatta östrojen birikiminin, testosteronun daha aktif bir metabolite, dihidrotestosterona(DHT) dönüşümünün artmasıyla birlikte, BPH’ye katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Bununla beraber, BPH’nin özgün etiyolojisi henüz bilinmemektedir.Fakat araştırmalar, T’nin DHT’ye dönüşümü, ilaçla yada doğal bileşiklerle durdurulduğunda DHTdolaşım düzeyinin %80,prostat bezinin %20 ve prostata özgü antigen (PSA)damlalarının yaklaşık%50 azaldığını göstermiştir (Mikolajczykvça2000).

İlginç bir şekilde,hadımlarda (ergenlik başlamadan önce iğdiş edilmiş erkekler) BPH veyaAGA meydana gelmediği de gözlemlenmiştir ve üstelik, iğdiş edildikten sonra BPH’de gerileme görülmüştür (Wilsonvça1999).Normaltestikülerfonksiyon BPH oluşumunu gerektirir gözüktüğünden,  hiperplastik dokunun androgenik hormonları normal prostat dokusundan farklı bir şekilde metabolize ettiği sanılmaktadır. Bu doku selim şeklinde tanımlansa da, sürekli tümöre doğru ilerlemesi, idrar yolunda önemli bir engele sebep olabilir ve normal idrar akışını bozabilir (Wiltvça2000b). AGA’da olduğu gibi,BPHoluşumu da, yaş ilerledikçe artmaktadır.BPH öyle yaygındır ki yeterince uzun yaşayan her erkekte selim prostatikhiperplasi meydana geleceği sanılmaktadır.BPHbir dereceye kadar 40 yaşın üzerindeki erkeklerin %80’inde bulunur ve bu rakam, 80 yaş üzeri erkeklerde %95’e çıkar (GuthrieveSiegel1999).

AGAveBPH arasındaki ilişki desteklenirken,hem testosteron dolaşımı hem de modifiye enzim 5AR’ın, androgen metabolizma üzerinde önemli etkileri bulunduğu ve bu hormonların saç dökülmesinde oynadığı role açıklık getireceği görüşünü destekleyen birçok kanıt toplanmıştır.Özellikle, ergenlik başlamadan önce iğdiş edilmiş erkeklerde testosteron dolaşımı ve dolayısıyla DHT bulunmamasının, onlarda ileriki yaşlarda AGA’yı önlediği ortaya konmuştur.Bu bulgular, erkeklerde kısmi saç dökülmesi patogenezindeki bu metabolizmanın önemine işaret ederler (GiltayveGooren2000).

Aynı şekilde,5AR geninde kalıtsal mutasyonlar sergileyen bir grup psödo-hermafrodit erkekte, gençliklerindeki saç çizgisinin değişmez bir şekilde korunduğu görülmüştür (Imperato-McGinleyetal1990).  Bu iki örnek, androgen metabolizmasındaki bozukluğun, ana madde (T),aktifmetabolitDHT yokluğundan veya enzim5AR’nin fonksiyon bozukluğundan kaynaklanıp kaynaklanmadığını göstermektedir. En az bir fenotipik sonuç tutarlıdır ve bu kişilerde üreyen saç yoğunluğu ve gençlikteki saç çizgisi aynen muhafaza edilmektedir.

Bunun aksine,üçüncü bir kritik gözlem, kendilerine anaboliksteroid tatbik eden vücut geliştiricilerde yapılmıştır. AşırıT dolaşımı ve dolayısıyla aşırıDHT, ilk iki örnektekinin aksi tesir yapar ve AGA ile sonuçlanan hormonal süreçlerin artmasından dolayı genetik olarak duyarlı kişilerde saç dökülmesi hızlanır (Liseetal1999).

Bu kanıtlar hep birlikte, T’nin DHT’ye dönüşüm bozukluğundan kaynaklanan hastalıklar arasındaki ana temaya işaret etmekte ve bu araştırmanın merkezi hipotezine yönlendirmektedirler. Şimdiye kadar, AGA için mevcut tek tedavi, esas olarak haricen tatbik edilen Rogaine™adlı ilaç (minoksidil%2 &%5)ve ağızdan alınan farmakotik Propecia™(finasterit1 mg)’dir.

Rogaine(haricen tatbik edilenminoksidil%2 &%5), tıbbi AGA tedavi kategorisinde en tanınmış ilaçtır.Ağızdan alınan minoksidilbaşlarda, refrakter yüksek tansiyon tedavisine yönelikti.Hipertrikoza (cinsiyete bağlı olmayan saç büyümesi) neden olduğu dikkat çekti fakat saç büyümesini teşvik eden mekanizma bugüne kadar öğrenilemedi. Klinik deneyler, saç derisine haricen %2’lik solüsyon tatbik edilmesinin bazı erkek ve kadınlarda saç büyümesini artırdığını gösterdi (Rushtonetal.1989).

Finasterit1mg(Propecia™,Merck), ABD  Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından Aralık 1997’de erkeklere mahsus kısmi saç dökülmesinin (androgenetikalopesi,AGA) sadece erkeklerde tedavisi için onaylandı.Güvenlik ve etkinliği, 18-41 yaş arası tepede ve arka ortalara doğru hafif-orta düzeyde saç dökülmesi görülen erkeklerde gösterildi.Geçici gerilemede etkinlik ispatlanamadı(KaplanandOlsson,1996).Propecia™‘nın kadın veya çocuklarda kullanımı onaylanmadı.Finasterit, testosteronu daha güçlü bir androgen olan dihidrotestosterona(DHT) çeviren tipII, 5alfa-redüktazizoenzimi için tercih edilen rekabetçi bir hücre içi inhibitördür. İnsanlarda tipII, 5alfa-redüktazizoenzimiesas olarak, saç folikülü kök kınında, prostatta, sperm keselerinde,  epididimiste, fetal genital deride ve normal yetişkin jenital derinin fibroblastlarında ve ayrıca karaciğerde bulunur ve DHT dolaşımının üçte ikisinden sorumludur (SawayavePrice1997).Hedef organlarda,finasterittedavisinin, testosteron dolaşım düzeyini azaltmadan ve böylece kas mukavemeti, kemik yoğunluğu ve cinsel işleve istenen androjen aracılı etkileri koruyarak seçici androgen yokluğuyla DHT’yi etkilediği düşünülür.Yukarıda belirtildiği gibi,AGA’da çıplaklaşan kafa derisinde minyatürleşmiş saç folikülleri mevcuttur ve saçlı deriye oranla DHT miktarı fazladır. Finasterit tedavisi, bu izozimi inhibe ederek kafa derisi ve serum DHT konsantrasyonlarında hızlı bir azalmaya sebep olur.

AGABPH ile benzer hormonal yolakları paylaştığından BPH’ye karşı yararlı farmakotik ajanların AGA’nın tedavisinde yararlı olabileceği daha önceden kabul edilmiştir.Proscar™’ın(finasterit5mg-başlardaBPH için düşünülmüş) Propecia™‘ya (finasterit1mg-yeni AGA için düşünülmüş)modifikasyonu sayesinde bu mantığın bir örneği bulunmuştur (Kaufmann1999). Finasterit gibi,birçok botanik madde türevi, BPH ile ilgili kilit hormonal süreçleri durdurma yeteneği göstermiştir. Bu botanik maddelerin, farmakotik alternatifleri gibi bir dizi olumsuz yan etki, aksi reaksiyon veya teratojenisiti ile ilişkili olmaması önemlidir(KlepserveKlepser,1999).

Son zamanlarda,birçok klinik deneyde, bazı androgene bağlı durumlar ve özellikle BPH’nin tedavisinde plasental bileşiklerin etkinliğini gösteren raporlar verilmiştir. Örneğin,1,098BPHhastasıyla yapılan yeni bir araştırmada,lipsterolikPlasentaözünün (günde LSESr320mg), genel güvenlik profili, finasteritinkinden iyidir ve cinsel yan etkiler, ilaca kıyasla bu özle daha az görülmüştür.Özellikle, bu ilacın kullanımı, sertleşme sorunu, erken boşalma ve cinsel dürtülerde değişimle ilişkilendirilmemiştir (Wiltetal.2000a). Ayrıca,bir başka biyokimyasal araştırmada, LSESr’in BPH tedavisi için tavsiye edilen dozlara ayarlı konsantrasyonlarda, finasteritten(günde 5mg) 3 kat daha etkili bir inhibitör olduğu tespit edilmiştir.Ayrıca, AGA tedavisinde önerilen çok daha düşük finasterit (1mg/day) dozu da,LSESr için tavsiye edilen günlük dozajda (320mg/gün), 15 kat fazla inhibisyon gücünü düşündürmektedir (Delosvça1994).

LSESr, Rusya’da ve başka yerlerde ilk kullanılan BPHtedavi türüdür ve 5AR’ı inhibite ederek işlev gördüğü sanılmaktadır.İnsana ait kültürlenmiş sünnet derisi fibroblastlarında yapılan birçok invitrodeney sonucu, LSESr’nin Enzim 5AR için güçlü ve özgün bir inhibitör olduğu tespit edilmiştir (SwobodaveKopp,1999).Ayrıca, invitroaraştırmalar, LSESr’nin her iki izozimi de inhibite ederken finasteridin seçici olup sadece tip 25AR’ı(Iehleetal1995) inhibite ettiğini göstermişlerdir.Ayrıca,finasterit, sadece rekabetçi bir inhibisyon sergilerken LSESr’nin rekabetsiztip1ve25AR izozim inhibisyonu sergilediği görülmüştür(Gerber2000).

LSESr gibi,bitkifitosterol13-sitosterol de BPH tedavisinde önemli olmuştur.5ARinhibisyonundaki rolünün yanı sıra,LSESr’nin yan elementi olarak, özellikle13-sitosterol’ünhayvan modellerinde yerel ortamda kolesterolün biyo-yararlanımını azalttığı görülmüştür. Bu durum, aşağı doğrusteriodhormon, özellikle testosteronbiyo-sentezini durdurabileceğini düşündürür (WangveNg,1999).Dolayısıyla, 13-sitosterol’ünprostatta ve saç folikülündeki faaliyet mekanizmasında 5AR aktif dokuların mikro ortamında yerel bir T(ana madde)redüksiyonu yer alıyor olabilir.

Toplam 519erkeğin dahil edildiği26haftalıkçift kör plasebo kontrollü büyük bir araştırmada13-sitosterolplaseboya karşı test edilmiş ve işlem kriteri olarak idrar akışı değerlendirilmiştir.Plaseboya kıyasla,13-sitosterol, idrar semptom skorlarını ve akış ölçütlerini büyük ölçüde düzeltmiştir (Bracher1997). 13-sitosterol’ünBPH tedavisindeki başarısı ve diğer faktörlere dayanarak,aktif bileşen olarak AGAdeneysel araştırma formülasyonuna dahil edilmiştir.BU PLASENTA TÜREVİ5ARİNHİBİTÖRLERİN BPH TEDAVİSİNDEKİ ETKİNLİĞİNİN ANLAŞILMASI SONUCU, BU ARAŞTIRMANIN, İLK KEZ AGA’YA KARŞI TEST EDİLMELERİ ŞEKLİNDEKİ MERKEZİ HİPOTEZİ OLUŞMUŞTUR.

Denekler ve yöntemler

Hasta popülasyonu

Araştırmanın denekleri, yaşları 23 ile 64 arasında değişen sağlıklı ve hafif-orta AGA’dan muzdarip erkeklerdir.Şu kişiler araştırmaya dahil edilmemişlerdir:

1)deney başlamadan 30 gün öncesine kadar reçeteli yada reçetesiz AGAveya prostatla ilgili ilaç tedavisi görenler;2)semptomatikkardiaksorunları olanlar,yüksek tansiyonu kontrol edilemeyenler,semptomatikyüksek tansiyonu,oto-immünrahatsızlıkları olanlar;3)kayıttan 30 gün öncesine kadar klinik bir deneye katılmış olanlar 4)test ürünlerinde bulunanlara herhangi bir alerjisi olduğu bilinenler ve 5)araştırmanın başarıya ulaşmasını engelleyebilecek diğer tıbbi durumları bulunanlar. Bu araştırmaya kaydedilen denekler, Hamilton/Norwood saç dökülmesi skalasındaki koşulları karşılamışlardır.Araştırmanın denekleri, tepede erkeklere mahsus orta-önemli düzeyde kısmi saç dökülmesinden muzdariptirler (dereceIItepe– derece VItepe).Deneklerin temel özellikleri, istenen araştırmaya dahil olma protokol parametrelerine uygundur.Bu protokol, Rusya’da Moskova’daki Kurumsal İnceleme Kurulu tarafından onaylanmıştır ve tüm araştırma, bu kılavuza göre bilgilendirilen deneklerin yazılı izni ile yapılmıştır.Araştırmaya katılan ekip üyeleri, araştırma protokolünde açıklanan parametreleri değerlendirebilecek ve rapor edebilecek şekilde eğitilmiştir.

Araştırma protokolleri

Yaşları 23 ve 64 arasında değişen AGA’lı yirmi altı (26)erkek denek izinleri alındıktan sonra, ilk değerlendirmeye alındı ve rastgele çift kör yöntemle,şu gruplardan birine ayrıldı:ağızdan aktif yumuşak jel takviye,günde iki kez yumuşak jelveyaaynı şekildeağızdanplasebo,günde iki kez yumuşak jel.

Yumuşak jel kompozisyonu,EVINAL Inc.Rusyatarafından üretilen ve harnup rengi etkisiz çözünebilir kapsüller içinde bulunan GMP’ye uygun ürün, şöyleydi:Aktif yumuşak jel bileşenler, 50 mg 13-sitosterol ve200 mg plasentalözden ibaretti(%85-95 liposterolikiçerik standardı).Aktif yumuşak jel bileşenlerin biyo-yararlanım sistemik emilimi, 50 mg lesitin,100 mg inositol, 25 mg fosfatidilkolin, 15 mg niasin, 100 mcg biyotin ile artırıldı.Daha önce bu maddeleri BPH’ye karşı test eden araştırmacıların deneyimleri, bu araştırmanın tavsiye edilen ilaç dozaj düzeylerinin tespitinde önemli bir faktördü.

Daha önceden hayvanlar üzerinde yapılmış olan araştırmalar, bu ajanlar için güvenlik, etkinlik ve dozajı destekliyorsa da bu kavramsal kanıt deneyinde hayvanlar üzerinde hiçbir araştırma yapılmadı (Schilcher1999).Harnup rengi etkisiz çözünebilir kapsüller içinde bulunan plaseboyumuşak jeller,540 mg saya yağından ibaretti.

Testürünü ve plasebo, aynı görünümdei EVINAL tarafından üretildi.Ürüne rastgele kod numaraları atandı. Kodlar, deney ve nihai veri kontrolü bitene kadar personele gösterilmedi.Araştırma süresi ortalama 4.6ay,maksimum5.4ayla sınırlandırıldı.Üç klinik vizite planlandı.Referans/randomizasyon(yaklaşık 0. hafta),kayıt(yaklaşık 0. hafta),karar(yaklaşık 21. hafta).Kayıt vizitesi de(Vizite 1), randomizasyon vizitesiydi.Bu vizitede denekler randomize edildiler, ilaç verildi ve referans araştırma ekibi değerlendirmeleri yapıldı. Araştırmanın blok boyutu, 1:1 tedavi kontrol oranı ile 30 idi.

Kayıttan önce tüm deneklerden yazılı izin alındı ve bir nüshası deneğe verildi.Yaşamlar işaretler dahil kısa bir tıbbi özgeçmiş öğrenildi (kilo, tansiyon, nabız). Standart 7 noktalı bir skala kullanılarak genel saç değerlendirmesi yapıldı (TabloI).

Deneklere, saç durumlarından ne derece memnun oldukları soruldu. Daha sonra, denekler, tedaviye alındı ve araştırma ajanıyla ilgili talimatlar verildi.Daha sonra araştırma malzemeleri verildi ve denekler evlerine gönderilerek araştırma başlatıldı.

Araştırmalar

Kayıt vizitesinde yaşamlar işaretler dahil kısa bir tıbbi özgeçmiş öğrenildi (kilo, tansiyon, nabız). Standart 7 noktalı bir skala kullanılarak genel saç değerlendirmesi yapıldı (TabloI). Deneklerden, saçlarıyla ilgili memnuniyet düzeylerindeki herhangi bir değişimi değerlendirmeleri istendi.

Etkinlik ölçütleri

Etkinlik ölçütleri, referans ve son vizitede kullanıldı. Bunlar:1)araştırma ekibinin saç gelişim değerlendirmesi (Şekil1)ve2)hastanın kendisinin tedavinin etkinliği ve görünümünden memnuniyetini değerlendirmesi (Şekil2).

Hastanın kendi değerlendirmesi

Bu analizde denekler parametreleri şu sorularla değerlendirmişlerdir:a)çıplan alanın büyüklüğü;b)saç görünümü;c)saç gelişimi;d)saç dökülme oranı;vee)saçlarının görünümünden duydukları memnuniyet (TabloI).

TabloI. Deneklerin kendilerini değerlendirmelerine yönelik sorular ve deneğin mevcut memnuniyetinin derecelendirilmesi

Kendini değerlendirme soruları

  • 1. Araştırma başladığından beri,tepemdeki açıklığın küçüldüğünü  görebiliyorum:kesinlikle katılıyorum,katılıyorum,bir fikrim yok,katılmıyorum,kesinlikle katılmıyorum.
  • 2.Araştırma başladığından beri gördüğüm tedaviden dolayı, saçlarımın görünümü: cevap seçenekleri:çok daha iyi,biraz daha iyi,pek az iyileşme gösterdi,aynı,bir parça kötüye gitti,biraz kötüledi,çok daha kötü.
  • 3. Araştırma başladığından beri saç gelişiminizi nasıl tanımlarsınız?Cevap seçenekleri:çok arttı,orta düzeyde arttı,biraz arttı,değişmedi,biraz azaldı,orta düzeyde azaldı,çok azaldı.
  • 4. Araştırma başladığından beri, tedavinin saç dökülmenizi azaltmada ne derece etkin olduğunu düşünüyorsunuz?Cevap seçenekleri:çok etkin,biraz etkin,pek etkin değil,hiç etkin değil.
  • 5. Araştırmanın başlangıcına göre, A)başınızın önündeki saç çizgisiB)tepenizdeki saçlarC)genel olarak saçınızın görünümüyle ilgili memnuniyetinizi aşağıdakilerden hangisi en iyi açıklar? Cevap seçenekleri:çok memnunum,memnunum,nötr,memnun değilim,hiç memnun değilim.

Deneğin mevcut memnuniyeti

1. Saçınızla ilgili mevcut memnuniyet düzeyiniz nedir?Cevap seçenekleri:-3hiç memnun değilim, -2orta düzeyde memnun değilim,-1biraz memnun değilim,+1biraz memnunum,+2orta düzeyde memnunum,+3çok memnunum.

Araştırma ekibinin değerlendirmesi

Araştırma protokolü vaka rapor formlarında kaydedildiği gibi, araştırma ekibinin formülasyonun etkinliğinin tespitinde temel ölçütü, saç yoğunluğunun çok azaldığını gösteren (-3) ile başlayan saç yoğunluğunun çok arttığını gösteren (+3) ile biten yedi noktalı skaladır (TabloII).

TabloII:Araştırma boyunca araştırmacının denek değerlendirme derecelendirme skalası.

 

Değerlendirme                         Skorçok azaldı   -3

orta düzeyde azaldı                  -2

biraz azaldı                               -1

değişiklik yok                           0biraz arttı        +1orta düzeyde arttı                    +2çok arttı        +3

 

Toksisiteveaksi tesirler

Bu araştırmadaki toksisite riski, minimal bulunmuştur çünkü araştırılan plasental maddeler için LD/50 ölümcül doz, tüketilebilecek en yüksek dozun çok çok üzerindedir. Benzer formülasyonları değerlendiren birçok bağımsız BPH araştırması da bu gözlemi desteklemektedir (Carrarovça1996;Wiltvça1998;Gerbervça1998;Wiltvça1999;Wiltvça2000a).

Aksi tesirler, IRB kılavuzuna göre Araştırma protokolü vaka rapor formu el kitabına kaydedilmiştir. AKSİ TESİRLER NEDENSELLİĞİ  , 1=aksi tesirin araştırma ilacının kullanımıyla ilişkili olma olasılığı çok yüksektir ve 4=aksi tesirin araştırma ilacının kullanımıyla ilişkili olmama olasılığı çok yüksektir arasında değişen dört (4) noktalı bir skalaya dayanmaktaydı.

Çalışma esnasında kaydedilen aksi tesirler arasında, mide bulantısı, kabızlık ve ishal bulunmaktadır.Fakat bunların araştırma ilacının kullanımıyla ilişkili olmadıkları tespit edilmiştir. Veriler, Lancet’te açıklanan CONSORTklinik araştırma rapor kılavuzuna uygun bir şekilde sunulmuştur (Mohervça2001).

Sonuçlar

Araştırmanın amaçları

Bu ilk pilot araştırmadaki esas amacımız, araştırma formülasyonunun tepede saç dökülmesini durdurma ve saç kalitesini geliştirmede etkili olup olmadığını değerlendirmekti.Anekdodalveaçık etiket verilerine göre,terapiye tepkiyi gösteren pozitif bir trend gösterebilmeyiumuyorduk.Bu amacahizmet eden iki ölçüt vardı:

1) Araştırma ekibinin standart bir değerlendirme formatı kullanarak yaptığı değerlendirme

Yaşları 23 ve 64 arasında değişen yirmi altı[26]erkek denek, Temmuz1999veEkim1999 arasında araştırmaya kaydoldu.Bu 26 kişiden on dokuzu [19]deneyi tamamladı.Yedisi[7], araştırma tamamlanmadan ayrıldı. Bunlardan ikisi ters etki hissetti (TabloIII).Araştırmadan ayrılan bu yedi hastadan beşi, ters etki belirtmedi, araştırmayla ilgili olmayan sebeplerden dolayı araştırmadan çıktılar.Araştırma tamamlandıktan sonra toplam 19hasta değerlendirildi.Bu araştırmaya katılım süreci, 18ve24.7hafta arasında değişti.

TabloIII: Araştırma esnasında meydana geldiği düşünülen ters etkiler

Şikayet       Plasebo(n=9)                                            Tedavi(n=10)  araştırma sırasında çözüldü      Tedaviyle ilişkisi

 

Deri

0

1

Hayır

Notrelated

GI

0

1iştah kaybı

1gaz

 

 

1ishal

Hayır

Evet

 

Evet

Mümkün  Mümkün görünmüyorMümkün görünmüyor

Nörolojik

1

0

Evet

Plasebo

GU

1sık idrara çıkma

0

Hayır

Plasebo

Muhtelif

1çarpıntı

1hassasiyet artışı

0

Hayır

Plasebo


Toplamda,araştırma boyunca 7 denek 8ters etki algıladı. Tedavi grubundaki bir denek, araştırmadan önce çıkan araştırma sırasında kötüye giden bir akne rapor etti.Tedavi grubundaki üç denek iştah kaybı, gaz ve ishal gibi gastrointestinal semptomlar rapor ettiler. Plasebo grubundaki bir denek büyük abdestle denge kaybı rapor etti. Plasebo grubundaki bir denek, sık idrara çıkma ve bir denek de hassasiyet artıiı ve çarpıntı rapor etti. GI,gastrointestinal;GU,idrar yolları.

Araştırma ekibinin hastanın saç gelişimindeki başlangıca göre değişim değerlendirmesine göre (Şekil1),aktif araştırma formülüyle tedavi sonucu, son vizitede başlangıca göre deneklerin %60’ı (6/10) 'gelişmiş'şeklinde değerlendirildi.Bunun aksine, plasebo grubunun sadece %11’i (1/9)'gelişmiş'şeklinde değerlendirildi. Bu bulgular, tepki verenlerin oranından da anlaşılacağı gibi tedaviye son derece olumlu tepki verildiğini gösterir.Denek sayısının az olmasından dolayı,istatistiksel önem ve/veya güven aralıkları, bu pilot araştırmanın nihai amaçlarına ulaşamamışlardır (n=19); fakat bu amaçlara ulaşabilmek için ileride büyük ölçekli araştırmalar tasarlanacaktır.

2)Deneklerin saç durumlarını hakkında kendi değerlendirmeleri

Katılımcının kendisini değerlendirme kriteri, kafa derisinde açılan alanlarda dikkatini çeken herhangi bir değişikliğin zamana bağlı analizini yansıtmıştır. Deneğin son vizitede başlangıca göre "çıplak alan görünümü"değerlendirmesi şöyledir:tedavi grubu[0]--0%kötüye gitme /plasebogrubu [3]--33%kötüye gitme(Şekil2).

Tartışma

Daha öncede belirtildiği gibi,hemLSESrhem de13-sitosterol,Rusya ve başka yerlerde de BPH tedavisinde diğer endikasyonlar arasında ilk sırada yer alırlar. Bu iki hastalığın daha önceden dikkat çekilen etiyolojik benzerlikleri göz önüne alındığında bu durum anlamlıdır fakat bildiğimiz kadarıyla,bu araştırmada açıklanan küçük testten önce AGA’nın tedavisinde ağızdan yada haricen kullanılabilecek LSESrve13-sitosterolü bir araya getiren bir formül üzerinde kontrollü ve kör hiçbir araştırma yapılmamıştır.

Tartışma konusu bileşim, daha önceden her bir maddenin tek başına sergilediği mükemmel güvenlik ve etkinliğe dayanarak hazırlanmıştır. Bununla beraber, yayınlanmış araştırmalarda, maddelerin her birini ayrı ayrı test edilmiş, bir araya getirilmemişlerdir.Fakat hemLSESrhem de13-sitosteroltek başlarına BPH’ye karşı klinik etkinliklerini ispatlamışlardır.

Örneğin,LSESr’ifinasteritle karşılaştıran 2,939erkeğin katıldığı 18 randomize kontrollü deneyin meta-analizinde, gelişmenin hem büyüklük hem de güven aralığı LSESr’nin etkinliği yönünde olup, finasteritle ilişkilendirilen sertleşme sorunu daha az gerçekleşmiştir (Millonvça1999).  Ayrıca, BPH hastalarının 13-sitosterolle tedavi edildiği randomize,çift-kördeney,plasebo formüllerine nazaran alt üriner sistem semptomlarında önemli bir gelişme göstermiştir (Wiltvça1998).

Ayrıca,26 haftalık 1,098 erkek denekli finasteride karşı LSESraraştırması sonucu, bu iki terapinin de önemli güvenlik yönünü vurgulamıştır.Finasteridinprostataözgüantigen(PSA)düzeyini %30-50 düşürdüğü tespit edilmiştir.Bu test, prostat kanseri taramasında ve prostat kanseri tedavi takibinde rutin olarak kullanılmaktadır (Gerbervça1998).  Bu araştırma, finasteridin prostat kanseri sekellerini etkilemese de, PSA değerleri neredeyse iki katı olması gerektiğinden teşhis sürecini zorlaştırabileceğini göstermiştir. Bununla beraber, aynı araştırmada, LSESr, PSAdüzeylerini etkilememiş, bu da, tehlikeli bir yan etki bulunmadığını düşündürmüştür.

Ayrıca, olumsuz yan etkisi neredeyse hiç bulunmayan fitoterapinin aksine,finasterid, şu olumsuz tepkilerle ilişkilendirilmiştir;cinsel dürtü azalması(%1.8),sertleşme sorunu(%1.3) ve erken boşalma(%1.2)(Carrarovça1996).Finasteritle tedaviye son veren erkeklerin tümünün bu kararının sebebi bu yan etkilerdir.Son olarak,  finasterit tedavisi, terotogenikpotansiyelinden dolayı kadınlara kesinlikle uygun değildir. Aslında, sistemik emilim riskinden dolayı, hamile kadınların kırık finasterit tabletlerini ellemeleri bile istenmez çünkü bu durum erkek fetüsün kadınsı doğma riskini doğurur (WolfveKunte,1999).

Bunun aksine, bu araştırmada test edilen plasenta esaslı maddeler, bu uyarı ve sakıncalarla hiçbir zaman ilişkilendirilmemişlerdir ve nitekim LSESr, kadınlar tarafından adet sancısı, jenital/üriner sorunlar ve emzirme güçlüklerinin tedavisinde güvenle ve yaygın birşekilde kullanılmaktadır (Leevça2000).Test edilen maddelerin güvenli ve potansiyel olarakETKİNoldukları bilindiğinden, plaseboya karşı aktif formüle olumlu tepki verildiğini gösteren objektif veri elde etmek amacıyla bu küçük çaplı prensibi kanıtlama deneyi gerçekleştirilmiştir.

Özetle, bu araştırmadan elde edilen sonuçlar, plaseboya karşı aktif terapi lehine bir eğilim göstermektedirler. Araştırma ekibinin hastanın saç gelişimindeki başlangıca göre değişim değerlendirmesine göre (Şekil1),aktif araştırma formülüyle tedavi sonucu, son vizitede başlangıca göre deneklerin %60’ı (6/10) 'gelişmiş'şeklinde değerlendirildi. Bu plasebo grubunda%11 (1/9)idi(Şekil1).Ayrıca,son vizitede deneğin başlangıca göre kendi 'çıplak alan görünümü'değerlendirme analizi, tedavi grubunda hiçbir deneğin durumunun kötüye gitmediğini gösterdi.Bununla beraber, plasebo grubunda üç denek kötüye gitme durumu rapor etti.Birçok hastanın amacı saç yoğunluğu ve saç kalitesini muhafaza etmek olduğuna göre, bu bulgu tek başına dikkate değerdir. Denek sayısının az olmasından dolayı (n=19), verilerimize göre, AGA tedavisinde bu maddelerin test edilmesi için daha büyük ölçekli bir araştırma tasarlanabilir.

Sonuç olarak,AGA tedavisinde plasental terapi uygulamasıyla ilk kez olarak objektif birETKİNLİKkanıtı gözlemlemiş bulunuyoruz.Bir sonraki uygun aşama olarak daha geniş cinsiyete özgü klinik deneyler yapılması ve haricen ve ağızdan ilaç tatbiki yapılması planlanmaktadır.AGA’ya karşı yararlı faaliyet gösterebilecek başka botanik bileşiklerin bulunmasına yönelik araştırmalar da sürmektedir.

-